Mehanizmi in preprečevanje kemorezistence raka

Ugledna revija Pharmacological Reviews je objavila članek »Aldo-Keto Reductases and Cancer Drug Resistance«, ki predstavlja enega izmed mehanizmov kemorezistence. Objava je rezultat dolgoletnega sodelovanja med skupino prof. dr. Tee Lanišnik Rižner z UL MF in skupino prof. dr. Trevorja M. Penninga z University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Filadelfija, ZDA. 

Pregledni članek razlaga mehanizme vpletenosti encimov aldo-keto reduktaz (AKR) v kemorezistenco raka in predstavi inhibitorje encimov AKR1C kot nove možne zdravilne učinkovine, ki bi lahko izboljšale učinkovitost obstoječih kemoterapevtikov.

Pojav neodzivnosti na kemoterapevtike (kemorezistenca) predstavlja glavni vzrok za neuspešno zdravljenje raka. Kemorezistenca je kompleksen proces, ki vključuje vrsto mehanizmov. V ta proces so vpleteni tudi encimi aldo-keto reduktaze (AKR), saj so lahko neposredno vključeni v metabolizem kemoterapevtikov ali pa sodelujejo pri zmanjševanju celičnega stresa, ki nastaja kot rezultat delovanja kemoterapevtikov (npr. reaktivne kisikove zvrsti in lipidni peroksidi). Celični stres aktivira pot NRF2-KEAP1, kjer NRF2 deluje kot transkripcijski dejavnik in aktivira izražanje genov AKR, kar še dodatno poveča neodzivnost na kemoterapevtike. Študije so razkrile, da so AKR encimi povezani z neodzivnostjo na vrsto kemoterapevtikov (antracikline; mitomicin; platinove spojine; inhibitorje mikrotubulov, vinka alkaloide in ciklofosfamid). Encimi AKR so vključeni tudi v razvoj hormonsko odvisnih rakavih bolezni. Hormonska terapija, ki se uporablja za zdravljenje teh rakov, lahko stimulira izražanje genov AKR, kar predstavlja drugi mehanizem povezave AKR encimov s kemorezistenco. Raziskave na modelnih celičnih linijah in živalskih modelih so razkrile, da inhibitorji poti NRF2-KEAP1 in encimov AKR1C predstavljajo nove možne zdravilne učinkovine, ki bi lahko preprečile kemorezistenco.

 

ČLANEK: Trevor M. PENNING, Sravan JONNALAGADDA, Paul C. TRIPPIER and Tea LANIŠNIK RIŽNER, Aldo-keto reductases and cancer drug resistance. Pharmacological Reviews, 73, 3, 1150-1171, July 2021, https://doi.org/10.1124/pharmrev.120.000122, IF 25.468.